В течение многих столетий, народные целители разных стран и культур мира использовали коноплю в качестве средства для улучшения аппетита, а также лекарства от диареи и тошноты. Последние открытия в сфере конопляной медицины, демонстрируют нам, что ЭК система имеет важную роль в процессе работы кишечника и секреции веществ пищеварительной системы, как при здоровом функционировании организма, так и в случае дисфункции пищеварения. Помимо этого, медики также обнаружили связь ЭК системы с работой печени, в частности активность определённых рецепторов в лечении хронических и резких заболеваний этого органа, а также их способность регулировать ток крови к печени и модулированию её восстановления на клеточном уровне.
Несколько исследований, проведённых с помощью авторадиографии, имунногистохимии, и реверсивной транскрипцией цепей полимеразов, показали, что СВ1 рецепторы сопряжены с холинергическими нейронами по всей центральной нервной системе организма. В том числе, рецепторы были обнаружены на нервных окончаниях в области ауэрбахово сплетения у нескольких видов животных. Помимо этого, СВ1 сопряжены с нейропептидом Y и кишечными выделительными пептидами, соединёнными с мейсснеровым сплетением кишечника. Активность СВ1 рецепторов была отмечена у здоровых людей в области стенок, мягких мышц и выделительных железах кишечника. Также СВ1 и СВ2 были обнаружены в клеточной плазме слизистой оболочки кишечника. Отдельно СВ2 также наблюдается в макрофагах. Естественно, рецепторы сопровождаются скоплениями эндогенных каннабиноидов, в частности, анандамида и 2-AG, которые были обнаружены тканях кишечника. Их количество в органе регулировалось поступлением пищи в организм.
Хотя ранние исследования не смогли обнаружить присутствие СВ1 в тканях печени, новые работы отмечают низкий уровень экспрессии характерных СВ1 РНА, а также свойственной им иммунной реакции. В частности, присутствие рецепторов ЭК системы отмечается в гепатоцитах, звёздчатых нейронах и клетках мышц печени. Следы СВ2 отмечаются в тканях печени поражённой циррозом. В здоровых органах данные рецепторы отсутствуют. В целом, концентрация эндоканнабиноидных рецепторов в области печени соответствует их концентрации в области мозга, что обуславливает её значительное физиологическое и патопсихологическое влияние на функционирование органа.
Функциональную роль СВ1 рецепторов в работе кишечника подтверждает способность разных веществ активаторов СВ1 (WIN 55,212–2, CP55,940, и ACEA) подавлять работы мышц кишечника, как у животных, так и у людей. Селективный активатор СВ2 рецептора, называемый JWH-133, не имел подобного эффекта на работу кишечника. Подобный эффект показало испытание FAAH ингибиторов Н – арахиинолсеротонина и пальмитолизо-пропиламида, которые смогли подавить работу кишечника у мышей. Эффект веществ разворачивается применением СВ1 антагониста SR141716. Помимо этого, он не проявлялся у животных с дефицитом СВ1 и FAAH рецепторов. TPRV1 антагонисты не имели подобного эффекта. Любопытно заметить, что в ходе испытаний римонабанта, синтетического СВ1 активатора, в терапии табачной зависимости, группа потреблявшая вещество отметило повышение приступов диареи, в сравнении с контрольной группой, что позволяет нам полагать, что помимо подавления сокращений кишечника, каннабиноиды могут стимулировать секрецию кишечных соков. Скорее всего, СВ1 рецепторы воздействуют на некий генетический тон, подавляющий работу мышц кишечника. В качестве возможного механизма действия данного эффекта, учёные предлагают следующие версии: уменьшение выработки ацетилхлолина энтеральными нервными окончаниями; ингибирование транспортировки сигналов от неадренергичных/нехолинергичных рецепторов; активация апамин чувствительных нейронных калий положительных цепей; модуляция выработки аденозина.
Активация СВ1 и СВ2 одновременно может уменьшить патологическую активность работы кишечника, в случае его воспаления. При изучении эффективности каннабиноидов в терапии кишечных расстройств, медики заметили, что отравление повышает активность СВ1 рецепторов в пищеварительной системе. В свою очередь, СВ2 проявляется при воспалениях, вызванных болезнетворными бактериями. Любопытно, но медики отмечают повышенную активность СВ1 и высокую концентрацию анандамида источником паралича кишечных мышц, предполагая лечение недуга с помощью веществ антагонистов рецептора. Помимо этого, СВ1 были обнаружены в области сфинктера пищевода, что предполагает возможность применения СВ1 активаторов в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
Также эндоканнабиноиды модулируют секрецию соков желудка и кишечника. В крупных дозах, ТГК снижает спровоцированную гистамином секрецию желудочных кислот. Эксперименты с животными моделями показали, что HU-210 и WIN 55,212–2 обладают способностью секреции желудочных соков, спровоцированной пентагастрином. Данные эффекты можно развернуть блокировкой работы СВ1. Данные факторы позволили учёным предположить, что СВ рецепторы пищевой системы находятся пред и пост ганглионных нейронах холинергических нервных соединений. С точки зрения медицины, способность каннабиноидов модулировать секрецию кислот в пищеварительной системе, делает их эффективными средствами в терапии язв в области желудка (тест на крысах с применением соединений ACEA и WIN 55,212–2) и кишечника (WIN 55,212–2). Анандамид, а также вещество VDM11, блокирующее его транспортировку и усвоение, и ACEA смогли уменьшить секрецию и аккумуляцию кислот в кишечнике крыс, заражённых токсином холеры, в то время, как SR141716 имел противоположный эффект. Способность каннабиноидов подавлять работу кишечника и выделение пищеварительных кислот, вместе с их противовоспалительным эффектом, делает их достаточно эффективным методом альтернативной терапии серьёзных заболеваний кишечного тракта, вроде хронической болезни раздражённого кишечника.
Эндоканнабиноидная система и Болезнь Раздражённого Кишечника:
Спонтанная Болезнь Раздражённого Кишечника (IBD) сопровождает болезнь Крона и язвенный колит. Заболевание характеризуется воспалением тканей кишечника, возможно, ввиду автоиммунной реакции организма, вызывая множество локальных и систематических осложнений и эффектов. В одном только США, от данной болезни страдает около миллиона человек. Хотя причины проявления IBD всё ещё неизвестны науке, скорее всего симптомы недуга обусловлены некой связью генетических и наружных факторов, влияющих на работу иммунитета. Часто болезнь сопровождает диарея и колики в области кишечника, что в значительной мере ухудшает усвоение питательных веществ из пищи. В половине случаев. Болезнь лечится исключительно хирургическим вмешательством, путём полного удаления поражённого недугом участка кишечника. Несмотря на заметные подвижки в изучении механизма проявления болезни, IBD всё ещё довольно устойчив к фармацевтической терапии.
Как было замечено в предыдущем параграфе, конопля обладает способностью подавлять работу кишечных мышц и секрецию пищеварительных кислот. Эксперименты на животных подтвердили, что симптомы недуга можно модулировать, путём взаимодействия с ЭК системой организма. Учёные отмечают, что вызванное химикатами вздутие кишечника сопровождается повышенной экспрессией и чувствительностью СВ1 рецепторов, что повышает защищённость организма от эффектов заболевания. Подопытные мыши, получившие активатор СВ1, продемонстрировали заметное снижение в симптомах, в частности диареи и кишечной боли, по сравнению с контрольной группой. Помимо этого, в ход теста с холера токсином, ингибитор усвоения и транспорта анандамида, называемый VDM11, помог уменьшить экспрессию симптомов болезни, что предполагает использование данного класса соединений, в качестве метода терапии IDM без помощи психоактивных субстанций. Дальнейшие исследования показали, что животные лишённые СВ1 рецепторов испытывали симптомы болезни сильнее чем их собратья со здоровыми рецепторами. Отсутствие FAAH рецепторов имело благотворный эффект в снижении симптомов язвенного колита у подопытных. Исследования с применением VDM11 на людях, подтвердили его эффективность в терапии разных форм язв в области желудка и кишечника. Заметный противовоспалительный эффект на кишечник также имеет соединение SR141716, хотя оно оказывает его не воздействуя на СВ1 рецепторы. Повышенная концентрация анандамида, а также потеря чувствительности СВ1 рецепторов в области поперечных мышц кишечника, обнаружившаяся при операции на пациенте, больным IBD, предполагает влияние чрезмерного количества эндоканнабиноидов на формирование осложнений с язвенными болезнями пищеварительной системы.
При обнаружении воспаления в области кишечника, организм начинает синтезировать ананадамид в больной секции органа, облегчая боль в тканях. (См. Таблицу № 6) Помимо этого, некоторые эксперты предполагают, что FAAH ингибиторы, а также ингибиторы усвоения анандамида, могут усилить эффект экзо каннабиноидных препаратов. Также стоит заметить, что науке все ещё неизвестно, играет ли СВ2 какую либо роль в модулировании воспаления тканей кишечника.
Таблица №6:Клеточный источник и возможные цели каннабиноидов с противовоспалительным эффектом, в терапии IBD
Эндоканнабиноидная система и болезни печени (гепатит и цирроз):
Эндоканнабиноиды и СВ1 рецепторы имеют способность понижать кровяное давление и улучшать кровообращение в печени, пораженной циррозом. Исследования демонстрируют, что блокировка СВ1 с помощью SR141716 отменяет терапевтических эффект каннабиноидов. Подобные гемодинамические эффекты наблюдались только у животных, страдающих от симулированного тетрахлоридом цирроза, в то время как здоровые субъекты не почувствовали никаких изменений в работе печени. Данный эффект можно объяснить повышением экспрессии рецепторов при заболевании печени, а также повышенным выделением анандамида организмом. Повышенная концентрация эндоканнабиноидов и рецепторов также фиксировалась при блокировки желчных канальцев печени. Стоит отметить, что животные без NO 3- синтаза проявили куда более сильный синтез эндогенных соединений, возможно ввиду повышенного давления, свойственного этой группе субъектов. Также эксперты отмечают, что СВ1 и TPRV1 рецепторы смогли расширить артерии ведущие к печени у животных, больных циррозом. Повышение уровня моноцитов в результате усвоения анандамида свойственно реакции рецепторов на SR141716, что производит расширение сосудов в области печени. Повышение уровня токсинов в плазме клеток печени приводит к повышению концентрации эндогенных каннабиноидов у животных и людей больных циррозом. Помимо этого, эффект расширения сосудов в области печени достигается активации СВ1 рецепторов в области сердца, регулирующих кровообращение.
Помимо проявления при болезни сосудов печени, эндоканнабиноиды проявляются в области органа при фиброзе его тканей. Исследования показывают, что анандамид имеет антифиброгенный эффект, проявляющийся в ингибировании клеток Ито в низких концентрациях, в больших количествах провоцируя их отмирание. Данный механизм действует вне зависимости от СВ1/СВ2 и TPRV1 рецепторов. Дальнейшие исследования демонстрируют, что симптомы фиброза наиболее резко проявляются у животных, с устранёнными СВ2 рецепторами. Вскрытие субъектов больных циррозом показало повышенную концентрацию СВ2 в тканях печени, в частности в районе пористой септы. Активация СВ2 стимулирует ингибирование и отмирание активных клеток Ито и миофибробластов, подтверждая прямую связь СВ2 с модулированием симптомов болезни печени. Однако стоит заметить, что высокая концентрация эндоканнабиноидов, например в результате хронического потребления конопли, может спровоцировать усиление симптомов фиброза среди пациентов, страдающих болезнями печени. За данный эффект отвечает активация СВ1, как демонстрирует лабораторные наблюдения. Удаление рецепторов или их подавление антагонистами, вроде SR141716, несколько замедляют прогрессию болезни печени.
В отличии от потенциального токсического эффекта марихуаны на работу печени, синтетические каннабиноидные соединения, в частности PRS-211,092, смог облегчить симптомы гепатита без проявления побочных симптомов. Также стоит отметить, что в терапии вызванной гепатитом энцефалопатии, 2-AG и SR141716 смогли улучшить когнитивные способности подопытных животных, также оказав благотворный эффект на функционирование их нервной системы. Наконец, каннабиноиды смогли снять чувство боли и зуда в области печени, характерному многим хроническим заболеваниям органа, скорее всего, путём поднятия порога восприимчивости болевых рецепторов.
Так или иначе, в качестве средств для терапии заболеваний пищеварительной системы и печени следует выделить категорию соединений активаторов СВ1 рецептора, а также вещества антагонисты FAAH. В частности, данные соединения эффективно снижают активность пищеварения, устраняют диарею и облегчают воспаления в области стенок кишечника. Антагонисты СВ1 могут использоваться в качестве слабительного, а также в качестве средства для улучшения кровообращения в терапии цирроза. Помимо этого, рецептор также модулирует прогрессию заболевания печени и оказываемое им воздействие на функционирование нервной системы. Селективные активаторы СВ2 могут использоваться в терапии фиброза печени, также имея целебный эффект на IBD.
источник