Эндоканнабиноидная система в терапии зависимости от алкоголя и наркотиков

Волшебник Изумрудного Города
Команда форума
₲115
Позитивный психологический эффект определённых действий и стимулов, вроде употребления пищи и напитков; успеха в работе; секса или употребления наркотических веществ, модулируется определёнными регионами головного мозга, отвечающими за систему вознаграждения организма. С точки зрения анатомии нервной системы организма, механизм психологического вознаграждения состоит из трёх взаимосвязанных частей. В первую очередь, лимбическая система переднего мозга ( в частности регионы орбифронтальной коры и передней поясной коры мозга) направляет нервные импульсы в вентральную область покрышки, где они принимаются дофаминными рецепторами. После этого, активированные рецепторы переводят сигнал в область прилежащего ядра мозга, а также в регионы миндалевидного тела и коры больших полушарий. Наконец, импульс задействует другую серию GABA чувствительных рецепторов, передавая сигнал непосредственно к органам мозга, отвечающим за эффект удовольствия. На данный момент, учёные считают, что наркотические вещества, способные вызывать физиологическое привыкание, приводят данные нейронные соединения в состояние постоянного раздражения и активности, что и объясняет феномен зависимости. Данная теория подтверждается наблюдениями за людьми с генетической предрасположенностью к зависимым поведениям, поскольку у них обнаружилась дефективность в работе дофаминных рецепторов во второй стадии передачи сигнала к центрам удовольствия. В частности, причиной повышенной подверженности к физиологической и психологической зависимости может скрываться во врождённом дефекте D2 рецепторов в области прилежащего ядра головного мозга.

i


Несмотря на то, что разные стимулы и категории психоактивных веществ могут задействовать совершенно разные рецепторы в человеческом теле, между ними есть одна общая деталь: любая психоактивная субстанция, так или иначе, взаимодействует с дофаминнымми рецепторами в области прилежащего ядра. Соответственно, корнем проблемы зависимости можно назвать сбой в работе данной группы рецепторов. Как и другие психоактивные субстанции, ТГК заметно повышает уровень нейронной активности и выделения дофамина, при активации СВ1 рецепторов. Помимо этого, ТГК также улучшает проводимость нервных импульсов, подкрепляя и усиливая вознаграждающий эффект дофамина, связанный с потреблением вещества. Стоит отметить, что ТГК и другие каннабиноиды напрямую не влияют на выделение эндогенных опиатов. С другой стороны, абстиненция от хронического потребления ТГК сопровождается повышенным уровнем выделения гормона кортиколибрина в области миндалевидной железы мозга, что характерно синдрому абстиненции от других категорий наркотических веществ.



Также стоит отметить, что ТГК и его синтетические аналоги отвечают параметрам субстанций, способных вызвать физиологическую или психологическую зависимость у человека: потребление вещества генерирует у организма условный рефлекс получения удовольствия; подопытные животные, развившие подобный рефлекс, демонстрируют поведение, направленное на получение новой дозы наркотика; абстиненция вызвала у животных стремление к замещению потерянного наркотика и повышенную нервозность/агрессию.



На данный момент учёных крайне интересует обнаружение точного места расположения СВ1 рецепторов, влияющих на выработку дофамина. По своей сути, каннабиноиды, как и опиаты и другие категории психоактивных веществ, активируют деятельность клеток, синтезирующих дофамин. Непрямым путём, каннабиноиды активируют мю- опиатные рецепторы, предотвращающие выработку GABA ферментов, отвечающих за ингибирование выделения и усвоение дофамина. Подобный эффект каннабиноидов удалось развернуть путём применения веществ антагонистов GABA рецепторов, вроде бикукуллина. Эффект подавления подобных нейронных импульсов продемонстрировал WIN 55,212–2, имеющий прямое воздействие на активность СВ1.Также, некоторые каннабиноиды могут подавлять выделение глютаминовых кислот организмом, что может иметь эффект на активность дофаминных рецепторов. В частности, за данный эффект могут отвечать СВ1 рецепторы, сопряжённые с GABA В рецепторами, способными стимулировать их активность. Данные догадки подтверждаются экспериментом с влиянием этанола на данные нейронные соединения, проведённом на крысах. В то время, как спиртное активировал нейронную цепь к системе вознаграждения, заглушая работу GABA рецепторов, усиливаясь воздействием СВ1 агонистов, вроде WIN 55,212–2, вещества стимулирующие работу GABA B, смогли подавить у животных желание употреблять этанол. Соответственно, эффект ингибирования выделения глютаминовых соединений, соответствующий некоторым каннабиноидам, оказывает стимулирующее воздействие на выделение дофамина и формирование зависимого поведения. Учитывая, что крысы получавшие вещества, заглушавшие работу глютаминовых и GABA рецепторов, проявляли заметное желание к потреблению каннабиноидов, можно предположить, что именно подобный механизм работы данной категории веществ может отвечать за формирования зависимости от потребления конопли.



Вне зависимости от места расположения СВ1 рецепторов в нервной цепи, их естественная активация достигается путём ретроградной трансмиссии нервного импульса, с помощью синтеза эндогенных лиганд из постсинаптических соединений. Подобный механизм работы также может быть связан с феноменом депрессии нервных окончаний, проявляющимся в пластичности нервных окончаний, связанных с их изменением под длительными периодами воздействия экзогенных наркотических соединений. Подобный синдром проявляется в изменении структуры и функциональности определённых рецепторов и связанных с ними нервных окончаний, побуждая более сильную вознаграждающую реакцию от потребления определённого вида наркотиков. Рассуждая в данном ключе, учёные предполагают, что вещества антагонисты СВ1 могут использоваться для подавления выделении дофамина и стимулирования центров удовольствия. Более того, некоторые эксперты полагают, что СВ1 рецепторы лимбической системы мозга могут являться «универсальным началом» нейронной цепи, отвечающий за вознаграждающий эффект любого наркотического вещества, что предполагает возможность применения подавления активности СВ1, для борьбы с психологической и физиологической зависимостью от психоактивных субстанций. Конкретнее механизм блокировки СВ1 и его влияние на абстиненцию от различных веществ будет подробнее рассмотрен в отдельных пунктах дальше по тексту.

i



Эндоканнабиноидная система в регулировании опиатной зависимости:




Довольно большой объём научных работ подтверждает наличие связи между активностью ЭК системы организма и его эндогенными опиатными рецепторами. Данный факт не является столь удивительным, если учитывать общую схожесть фармакологического строения и общего нейрофизиологического эффекта каннабиноидов и опиоидов: обе категории веществ имеют сходный обезболивающий и успокаивающий эффект на организм, на механическом уровне взаимодействуя с одними и теми же нейронными соединениями и рецепторами в определённых частях мозга. Так или иначе, эксперименты демонстрируют нам, что вознаграждающий эффект потребления как каннабиноидов, так и опиоидов, одинаково эффективно блокируется применением как СВ1 антагонистов, так и веществ являющихся антагонистами мю- опитаных рецепторов. Механизм данной связи между двумя группами рецепторов ещё до конца не изучен, хотя учёные предполагают, что тайна совместного эффекта данных рецепторов кроется в их димерности: обе группы рецепторов происходят из одной группы G белковых соединений и всегда парно располагаются на нервных соединениях. Помимо подобной синергии каннабиноидных и опиатных рецепторов, обе группы соединений нуждаются в аденоизине и А2 гормоне для передачи нейронных импульсов.



Иными словами: эндоканнабиноиды тесно связанны с эффектом вознаграждения возникающим, при употреблении опиатов. Эксперименты с мышами, лишёнными СВ1 в организме подтверждают данную догадку, демонстрируя, что животные не смогли испытать вознаграждающий эффект от употребления морфина. Несмотря на регулярный ввод крупных доз наркотика, мыши не проявляли самостоятельный интерес потреблению морфия, в отличии от их собратьев с нормальной концентрацией СВ1 в организме. Данный феномен авторы исследования объясняют тем, что за первоначальны выброс дофамина, создающий рефлекс к употреблению наркотика, попросту не происходит без активности СВ1. Блокировка СВ1 смогла снизить, но не устранить, потребность рецептор-позитивных мышей к наркотику, при этом лишь незначительно повлияв на выделение дофамина. Иными словами, хотя СВ1 только косвенно связан с эффектом вознаграждения от потребления опиатов, модулирование его работы, путём его полной или частичной блокировки, может помочь людям, находящимся в реабилитационной терапии, побороть тягу к удовлетворению вознаграждающего рефлекса опиатов.




Эндоканнабиноидная система в регулировании зависимости от никотина:




Никотин является нейростимулирующим, психоактивным веществом, отвечающим за бодрящий эффект табака. Он же является источником психологической и физиологической зависимости табакокурения. Как уже было замечено ранее, вознаграждающий рефлекс от употребления никотина формируется в результате активности нервных соединений, связанных с формированием иных видов химических зависимостей. По этой причине, можно предположить, что вещества стимулирующие работу СВ1 могут иметь эффект, подкрепляющий никотинный рефлекс организма. Исследование с применением СВ1 антагонистов показали, что животные, употребившие подобный препарат, смогли избежать формирование награждающего рефлекса при употреблении никотина, после не проявив интереса к самостоятельному потреблению вещества. Другая работа, проведённая в иных экспериментальных условиях, пришла к несколько отличному результату: антагонисты СВ1 смогли подавить возникновение физиологической зависимости от потребления никотина, в свою очередь никак не повлияв на рутину животных, привыкших совершать определённые действия для получения дозы никотина. Иными словами, мыши продолжили употреблять никотин ввиду психологического, а не физиологического рефлекса к его потреблению. Эксперимент с синтетическим веществом SR141716, являющимся антагонистом СВ1, показали учёным, что подобная категория каннабиноидов способна подавлять формирования рефлексов вознаграждения, связанных с потреблением никотина. Любопытно отметить, что в ходе данного эксперимента учёные обнаружили, что хроническое потребление никотина со временем начинает вызывать у подопытных субъектов заметный всплеск выработки эндоканнабиноидных соединений в мозгу. Также синтетический каннабиноид успешно подавил у животных проявления стимулирующих эффектов малых доз никотина, в то же время оказав противоположный эффект на мышей, потреблявших большие дозы никотина. Зная данные свойства каннабиноидов, медики предположили использовать препарат, называемый римонобантом, в борьбе с зависимость от табака. Клинические испытания данного каннабиноидного препарата, подтвердили его эффективность в терапии табакокурения: после 10 недельного курса употребления римонабанта в форме капсул содержащих 20 миллиграммов вещества, уменьшение желание к курению табака наблюдалось более чем у 80% участников эксперимента. Общий ингибирующий эффект каннабиноида действовал в течение 42 недель.




Эндоканнабиноидная система в регулировании зависимости от кокаина:




В отличие от ТГК, опиатов и никотина, кокаин не производит характерный ему стимулирующий эффект путём прямого воздействия на центры вознаграждения. Вместо того, чтобы активировать производство дофамина в организме, молекулы кокаины замедляют его естественное усвоение нервными окончаниями аксонов, вызывая скопление дофамина в нервных соединениях. Соответственно, эксперимент с животными показал, что вещества антагонисты ТГК не имеют эффекта на психоактивные свойства кокаина. Применение антагониста СВ1, называемого SR141716 не снизило эффект формирования зависимости от кокаина и желание животных получить новую дозу наркотика. С другой стороны, субъектам смогло помочь вещество WIN 55,212–2, что предполагает использование активаторов СВ1 для регулирования импульсов к потреблению кокаина.



Другое исследование также отмечает эффект снижения проявления вознаграждающего рефлекса у животных потреблявших SR141716. Хотя общая восприимчивость тела субъектов к кокаину не уменьшилась, блокировка СВ1 помогла подопытным крысам более успешно контролировать импульс к потреблению наркотика, чем группа животных получивших плацебо. Аналогичный эффект пониженной восприимчивости к кокаину наблюдался у группы крыс с устранёнными СВ1 рецепторами.



Другая любопытная работа отмечает, что хроническое потребление марихуаны, до употребления кокаина, усиливает эффект наркотика у потребителя, также повышая шансы проявления серьёзных побочных эффектов при попытке отказа от препарата. Как отмечает недавно опубликованный генетический анализ населения региона Карибского Бассейна, отметил любопытную косвенную связь между СВ1 рецепторами и эффектом кокаина в форме уникального полиморфизма гена CNR1 среди местных жителей. Дальнейшие эксперименты с крысами показали, что вещества активаторы СВ1, вроде HU-210, усилили рефлекс к потреблению кокаина у животных, в то время, как препараты антагонисты, в частности SR141716, смогли подавить подобное поведение. Следуя данным фактам, можно предположить, что хотя ЭК система напрямую не связана с влиянием кокаина на нервную систему, она всё же регулирует механизм создания рефлекса вознаграждения, связанного с потреблением наркотика. Согласно данному выводу, можно предположить, что римонобант также может быть полезен в борьбе с данной формой зависимости.




Эндоканнабиноидная система и зависимость от спиртного:




Несколько фактов подтверждают наличие связи между работой ЭК системы организма и механизмом вознаграждающим потребление алкоголя. Хроническое потребление спиртных напитков заметно повышает уровень концентрации эндоканнабиноидов в лимбической системе передней коры мозга, при этом подавляя способность СВ1 рецепторов усваивать эти соединения. Эксперимент проведённый в конце 90-х годов показал, что SR141716 эффективно подавляет импульсы к потреблению этанола у животных, в то время как соединения являющиеся активаторами рецепторов напротив стимулировали рефлекс вознаграждения. Аналогичные результаты наблюдались в исследовании с мышами, лишёнными СВ1 рецепторов.



Так или иначе, механизм, связующий усвоение эндоканнабиноидов и этанола, пока что неизвестен науке. Эксперты, проводившие испытания с животными, предполагают, что отвечающие за данную связь нейронные соединения находятся в префронтальной коре головного мозга. Также испытания на крысах отмечают, что инъекция антагонистов СВ1 имеет способность блокировать передачу сигнала в ЭК и FAAH рецепторах. Любопытно, что инъекция ингибитора FAAH, называемого URB597, вопреки ожиданиям, стимулировало рефлекс потребления этанола у субъектов. Данные факты позволяют нам полагать, что за эффектом формирования пристрастия к спиртному лежит высокое скопление анандамида и его способность подавлять работу FAAH рецепторов. Эта закономерность подтверждается связью мутации FAAH гена с повышенной генетической предрасположенностью некоторых людей к алкоголизму.



Как предполагают учёные, за регулирование аппетита к пище и спиртному могут отвечать несколько групп рецепторов. В случае эндоканнабиноидов, вещества имеют односторонний стимулирующий импульс, побуждающий организм к потреблению пищи и алкоголя. Также учёные выделяют некоторый возрастной компонент в эффекте эндоканнабиноидов на формирование рефлексов связанных с потреблением спиртного. Например, исследователи установили связь между активностью рецептора C57BL6 и повышенной склонностью к потреблению алкоголя среди молодых мышей. В контраст данному соединению существуют рецепторы NPY и CRH, имеющие бидирекционный эффект: NPY стимулирует аппетит, подавляя вознаграждающий рефлекс при употреблении спиртного, в то время как CRH, напротив, подавляет аппетит стимулируя зависимое поведение. Соответственно, у NPY обнаружились успокаивающие свойства, в то время как CRH наоборот вызывал нервозность у животных. Следуя данным фактом, учёные предполагают, что вещества антагонисты СВ1 могут быть довольно эффективными в подавлении импульса к потреблению алкоголя у молодых людей, в то время, как подавление CRH при стимулировании NPY может помочь в терапии состоявшихся алкоголиков, страдающих от проблем с тремором и нервозностью. Хотя на данный момент клинические испытания в данном направлении не производятся, Санитарная Служба США рассматривает возможность спонсирование тестирования римонобанта в терапии алкогольной зависимости в ближайшем будущем.




Эндоканнабиноидная система и зависимости от психостимуляторов:




3,4-метилендиокси-N-метамфетамин, также известный, как MDMA или «Экстази», является популярным психоактивным веществом энтеогеном, стимулирующим работу нервной системы организма. Вещество довольно часто употребляется одновременно с марихуаной. Эксперименты с животными показали, что после инъекции антагониста СВ1, с формулой CP55,940, у крыс уменьшился импульс к потреблению наркотика, в то время, как инъекция SR141716 усилила рефлекс вознаграждения. Данный факт демонстрирует нам, что вещества стимуляторы работы СВ1 усиливают рефлекс, связанный с потреблением MDMA, в то время, как подавители рецептора устраняют подобное поведение. Аналогичный эффект наблюдался при испытании веществ антагонистов СВ1 в подавлении зависимости от метамфетамина, где синтетическое соединение AM251, помогло животным подавить рефлекс вознаграждения. Так или иначе, эффект психостимуляторов регулируется по лимбической нервной цепи, предполагая эффективность подавителей СВ1 в борьбе с рефлексами к потреблению этих веществ.

источник

 
Назад
Сверху