Возможные способы применения синергии фитоканнабиноидов и терпенов
Конопля и акне
В малых концентрациях, молекулы АЕА (анандамид) симулируют процесс синтеза липидов при себоцитах в сальных железах, при более крупных дозах вызывая апоптоз клеток, что позволяет полагать наличие связи между этим соединением и действием ЭКС.
Концентрация КБД в пределах 10–20 мюМ не влияет на базовый процесс синтеза липидов при SZ95 себоцитах, в свою очередь блокируя стимулирующий эффект со стороны АЕА (анандамид) и арахидоновой кислоты. Более крупные концентрации КБД (30–50 мюМ) вызывают процесс апоптоза себоцитов, стимулируемый присутствием соединений АЕА (анандамид).
Способность КБД стимулировать выделение Ca++ блокировалась рутением красным, веществом, исполняющим функцию ингибитора TRP рецепторов. Глушение РНА передаваемых сигналов TRPV1 и TRPV3 не смогла смягчить эффекты КБД. Тем не менее эксперименты помогли учёным выявить, судя по причинно следственным связям, истинную сферу работы рецептора TRPV4, ранее считавшегося регулятором осмотического давления в сосудах организма.
Учитывая способность КБД легко впитываться в организм через кожу, каннабиноиды можно помешать непосредственно на очаг акне, для стимуляции работы сальных желёз в участках кожи, затронутых болезнью.
Также стоит отметить, что терапевтический эффект на акне способны оказать и терпены, присутствующие в конопле. В ходе ряда экспериментов с применением двух цитрусовых масел с высокой концентрацией лимонена, выяснилось, что это соединение само по себе способно приостанавливать рост и размножение бактерий Propionibacterium acnes, являющихся возбудителем акне, при этом показывая большую эффективность (MIC 0.31 mL•mL-1), чем триклосан. Изолированное соединение линалола имело MIC равный 0.625 mL• mL-1.
В обоих случаях, соединения линалола прервали рост фактора некроза тканей, предполагая наличие за ними побочного противовоспалительного эффекта. Другие исследования подтверждают, что аналогичное влияние на акне имело применение экстрактов листвы эвкалипта.
Учитывая минимальную токсичность КБД и терпенов, что подтверждают выше перечисленные работы, мы можем приступить к разработке новых средств терапии акне с применением экстракта КБД, содержащего примеси некоторых терпенов. Использование подобного, многофункционального препарата сможет очень быстро стать заменителем куда менее надёжного и безопасного лекарства, изотретиноина.
Метициллинрезистентный золотистый стафилококк (MRSA)
В 2005 году, MRSA стала причиной 10% диагнозов септицемии в больницах США. В этом же году, от бактерии в стране погибло 18,650 человек, в разы превышая по показателю смертности СПИД\ВИЧ инфекцию. Как смогли установить учёные, КБД и КБГ имеют способность предотвращать развитие и рост количества этих бактерий ( при показателе MIC в 0.5–2 mg•mL-1).
Среди терпенов, наиболее эффективным средством для борьбы с MRSA стал пинен, содержащийся в экстракте Sideritis erythrantha. Помимо этого, соединение также смогло уничтожить и другие культуры бактерий, невосприимчивых к стандартным антибиотикам. По силе своего эффекта, пинен можно сравнить с ванкомицином, антибиотиком нового поколения.
Масло Salvia rosifolia, с 34.8% концентрацией пинена также оказалось крайне эффективным в борьбе с MRSA (MIC125 mg•mL-1).
Помимо этого, монотерпены имеют способность быстро просачиваться через кожу, что позволяет использовать их в связке с другими видами антибиотиков, для усиления их общего эффекта.
Учитывая, что КБГ может производиться в избытке в тканях некоторых разновидностей конопли, не способных производить ТГК, эти сорта можно легально можно будет использовать в качестве источника целебных экстрактов. Подобный вид растений конопли производит не только КБГ, но и большое количество пинена, что позволяет использовать масла в качестве мощного и безопасного антисептика.
Применение синергии в психофармакологии: терпены и фитоканнабиноиды в терапии депрессий, нервных расстройств, бессонницы, бредовых расстройств и психологической зависимости
Научный анализ возможности применения терпенов в психиатрии осложняется различными вопросами о методологии испытаний, проблемами субъективной изменчивости результатов и банальной нехваткой желания или возможности среди учёных, чтобы провести клинические испытания высокого уровня. Таким же образом обстоят дела и со стороны фитоканнабиноидов.
Довольно большой объём практических данных, предполагает, что эндоканнабиноидная система организма способна регулировать симптомы серьёзных депрессивных и нервных расстройств, а также синдромов ПТР, вызываемых определёнными психологическими раздражителями. Для предотвращения инцидентов с нежелательными побочными эффектами (чувство паранойи; психозы), эксперты предлагают использовать экстракты с высоким содержанием КБД, способным сгладить силу психоактивного эффекта других каннабиноидов.
Безусловно, такая широкая, отдельная тема, как применение конопли в психиатрии не будет рассматриваться в этой работе. Однако, с точки зрения проявления синергии каннабиноидов и терпенов, психиатрическая терапия представляет для нас интерес. Несмотря на то, что позитивное влияние ТГК на симптомы депрессии всё ещё не доказано, учёные и врачи вполне согласны, что экстракты с КБД и КБГ и терпенами имеют благотворный эффект на человеческую психику. Учитывая предыдущие опыты с цитрусовыми маслами, аромат которых оказывал благотворное влияние на депрессию, можно учитывать, что подобный экстракт будет иметь видимый эффект.
В ходе лабораторного эксперимента, группа мышей была введена в контакт с растворённым в воздухе экстрактом КБД и терпенов. В результате вдыхания вещества, у животных активировался нейрогенез в области системы обаняния. Это является довольно интригующим открытием, поскольку подобный механизм стимуляции нейропластичности характерен для депрессии. То есть, потенциально, каннабиноидные экстракты могут изменять процесс формирования нервных соединений у людей с психическими расстройствами. Аналогичным образом, экстракты могут помогать в терапии психологической зависимости. Теоретически, перед нами целая новая сфера применения каннабиноидов, основанная на их синергии с терпенами.
Поскольку КБД имеет огромное количество эффектов на активность 5-HT1A, можно предполагать, что экстракт, содержащий это вещество со сторонними терпенами, может использоваться в контроле нервного напряжения и стрессовых состояний. Данную гипотезу подтверждают результаты эксперимента, проведённого с добровольцами, введёнными в состояние тревоги.
Аналогичное успешное применение КБД экстрактов подтверждает другой эксперимент, изучавший влияние каннабиноидов и их антуража на поведение людей, диагностированных социофобией. Результаты опыта показали значительное статистическое улучшение здоровья среди пациентов, получивших экстракты, а не плацебо. Подобный эффект экстракта можно объяснить наличием в нём подавляющих чувство тревоги терпенов, вроде лимонена и линалола.
ТГК продемонстрировал свою эффективность в ходе одного клинического испытания, где он успешно смог облегчить симптомы делирия у 11 людей, страдающих болезнью Альцгеймера. Каннабиноид, сам по себе являющийся ингибитором ацетилхолинэстераза, также способен предотвращать накопление характерных для Альцгеймера вредоносных соединений, вроде амилоида B-пептида, в тканях головного мозга. Безусловно, к оказанный на участников испытания седативный и уменьшающий чувство тревоги эффект, можно значительно усилить, дополнив концентрацию ТГК долей КБД.
Другие исследования смогли подтвердить практическим путём, что смешанные в определённой пропорции масла КБД и ТГК, могут предотвратить проявление феномена потери кратковременной памяти в процессе употребления экстракта.
Некоторые учёные предполагают, что само соединение КБД является причиной уменьшения концентрации В-амилоидов в организме пациентов, страдающих от болезни Альцгеймера. Помимо этого, содержащиеся в смеси вместе каннабиноидами терпены, вроде лимонена, пинена и линалола, помогают успокоить пациентов и улучшить их тонус, что в общем идёт на благо терапии.
Также, занимающиеся изучением свойств конопли не прошли мимо её влияние на сон. В частности, медики хотят отметить, что благодаря седативному и обезболивающему эффекту, каннабиноиды позволяют тяжелобольным людям хорошо отдохнуть во сне. В отличии от снотворных препаратов, фитоканнабиноиды стимулируют естественную сонливость, позволяя потребителям насладиться очень крепким и долгим сном. Безусловно, в этом отношении каннабиноидам также помогают терпены, содержащиеся в употребляемом продукте. Наиболее полезными в достижении необходимого седативного и расслабленного эффекта при курении, в смесь следует добавить высокую концентрацию кариофиллена, линалола или мирцена.
Тема формирования зависимости от конопли является довольно неоднозначной темой для обсуждения. Некоторые медики заметили, что несколько капель экстракта, введённого в организм пероральным путём, значительно облегчают симптомы абстиненции от регулярного употребления каннабиноидов. Куда более любопытнее, с точки зрения медицины, является способность активных соединений конопли воздействовать на механизмы формирования иных видов физиологической и психологической зависимости, в частности, зарекомендовавшие себя, как крайне эффективное средство в борьбе с пристрастием к кокаину. Особенно в этом плане, выделяется КБД.
В ходе эксперимента на мышах, смесь КБД и ТГК в концентрации 4 мг•кг-1, смогла снять у животных привязанность к у потреблению кокаина и метамфетамина. При этом, применявшийся экстракт конопли, содержащий КБД, сам по себе не вызывал никаких психоактивных эффектов у подопытных. КБД, в концентрации 5 мг•кг-1•d-1, также смог подавить зависимость от героина у другой группы мышей, заметно ослабив модели поведения и стимулы, побуждавшие животных на поиск наркотика. Вещество оказалось крайне эффективным даже спустя 2 недели после временного прекращения его применения.
КБД имеет свойство обращать процесс химического взаимодействия молекул героина с AMPA и CB2 рецепторами, в области прилижащего ядра головного мозга человека. Авторы работы рекомендуют медицинскому сообществу серьёзно рассмотреть применение КБД в качестве средства терапии психологической тяги к героину, а также случаев возвращения к потреблению наркотика.
Другая недавняя и довольно любопытная работа, связанная с проблемой феномена зависимого поведения, сообщает о том, что люди, повредившие регион мозга, именуемый инсулой, не испытывают чувства психологической тяги к сигаретам. Вывод этой работы предполагает, что именно этот регион мозга может иметь прямую связь с механизмами нашего организма, обуславливающего зависимое поведение. Эту гипотезу подтверждает ряд других исследований, установивших, что инсула также регулирует зависимость от потребления спиртного, кокаина и героина.
В ходе другого исследования, группе добровольцев, была перорально введена 600 миллиграммовая доза КБД. Проведённое после употребления каннабиноидов процедура магнитно-резонансной томографии показала, что КБД уменьшает уровень активность в левой доле инсулы, при этом не вызывая какого либо характерного для конопли психоактивного или седативного эффекта. Подобным образом можно предполагать, что по своему воздействию, КБД может регулировать деятельность этой части мозга, контролируя проявление зависимого поведения.
Ещё одно исследование установило, что люди, употребляющие сорта конопли с повышенной концентрацией КБД, в ходе курения демонстрируют значительно меньший интерес к раздражителям, характерным для определённых форм зависимого поведения. Авторы этой работы считают, что КБД модулирует факторы, подкрепляющие зависимое поведение по отношению к психоактивным субстанциям, в том числе и спиртного, при этом вещество выполняет эту функцию крайне эффективно, как на пациентах только начавших курс терапии, так и среди людей повторно начавших потребление наркотиков. На этот счёт, одно исследование также отмечает, что КБД помогло нескольким людям избавиться от психологической зависимости, связанной с потреблением психоактивной марихуаны.
В подобных случаях применения КБД, терпены также играют важную, дополняющую эффект каннабиноидов, роль. В ходе клинического испытания, посвящённого изучению эффективности терпенов в терапии зависимого поведения, группа из 48 хронических курильщиков вдохнула ароматический экстракт масел чёрного перца. Контрольная группа добровольцев получила мятное плацебо, со вкусом ментола. В итоге было установлено, что контакт с частицами перца в воздухе значительно смог уменьшить среди участников опыта желание курить, путём раздражения стенок бронхов. По сути, вещество смогло симулировать эффект курения, в полном отсутствии табака, никотина и акта курения. Несмотря на то, что авторы исследования приписывают этот феномен психологическим факторам среди участников, а не фармакологическому воздействию активных веществ. Учитывая перечень терпенов, содержащихся в перце, следует полагать, что эффект на желание употреблять табак могли иметь соединения терпенов, в частности: мирцен, оказывающий седативный эффект; пинен, помогающий сосредоточению внимания и умственной активности; и конечно же кариофиллен, способный через эндоканнабиноидные рецепторы действовать на центр мозга, регулирующий зависимое поведение.
Рецепторы СВ2, модулирующие работу механизма формирования зависимого поведения, представляют собой допаминные нейтроны в вентральной области покрышки и в секции прилежащего ядра головного мозга. Эксперимент на мышах, в ходе которого подопытным животным были введены микро инъекции JWH144, с целью активации СВ2 рецептора, показал, что раздражение эндоканнабиноидных рецепторов останавливает процесс выработки допамина в нейронах, что помогло значительно уменьшить уровень потребления кокаина среди животных. Кариофиллен, будучи очень сильным, селективным раздражителем СВ2 рецепторов, вполне вероятно может иметь аналогичный эффект на поведение организма, будучи при этом совершенно нетоксичным, безопасным веществом. Совместное действие кариофиллена с КБД может значительно усилить эффективность обеих групп веществ, при их использовании в терапии зависимости.
Приручение ТГК: вещества в антураже каннабиноидов, противодействующие интоксикации
Многие научные источники признают ограниченный терапевтический потенциал за чистым ТГК, применяемым в форме инъекций, или экстрактов, употребляемых перорально или назально. Особенно ярко целебный эффект соединения проявляется в организме людей, не знакомых с потреблением каннабиноидов. В случае передозировки ТГК или продуктами, содержащими его в высокой концентрации, проявляется в форме панической реакции и токсического психоза, который проходит самостоятельно. Вместо применения фармацевтических успокоительных, терапевтам столкнувшимся с передозировкой каннабиноидами советуется просто успокоить пациента разговором в понимающем тоне. Психоактивное воздействие ТГК модулируется соединением КБД, способным смягчать последствия возможной передозировки, в частности, уже перечисленные панические эпизоды. В этом случае, нас крайне интересует вопрос, могут ли иные каннабиноидные соединения и терпены смягчать психоактивные эффекты, вызываемые употреблением крупных доз ТГК? Найти на него ответ нам поможет изучение истории применения конопли в медицине.
Аль-Рази, персидский мудрец и учёный 10 века н.э. описал терапевтическое применение конопли в своём труде Manafi al-agdhiya wa-daf madarri-ha, где он указывает, что для снятия негативных эффектов употребления большого количества семян растения или гашиша, человеку следует пить много холодной воды, а также есть кислые фрукты. Подобную мудрость о предотвращении передозировки коноплёй фиксируют последующие медицинские справочники Ближнего Востока, в том числе авторы Ибн Сина и Ибн аль-Байтар. С индийской разновидностью конопли, известной своим психоактивным воздействием при употреблении, европейцы познакомились только в 1843 году, когда Уильям О' Шонасси привёз растение в Британию.
В дальнейшем, другой врач с Британских островов, Роберт Кристиансон, обнаружил, что эффективным средством от симптомов интоксикации, вызванной чрезмерным потреблением конопли, является простой лимон что было продемонстрировано самим доктором, в ходе персональных экспериментов:
«На следующее утро, я проснулся со здоровым аппетитом. Несмотря на ощутимую вялость в теле, а также ощущение замедления хода времени и некоторых проблем с памятью, я не почувствовал на себе каких либо иных эффектов от употребления растения конопли. Эти остаточные симптомы полностью прошли к 2 часам дня, сразу спустя несколько минут после употребления стакана свежего лимонада».
Известные деятели литературы по обоим берегам Атлантики, на протяжении всего 19 века продолжали подтверждать эффективность цитрусовых, в качестве антидота от нежелательных эффектов марихуаны. Например, Бэйярд Тэйлор, написал о подобном свойстве лимона в 1855 году, после его визита в Сирию. Американский журналист Фитц Хью Ладлоу, подтвердил эффективность лимонного сока в 1857 году, в ходе своих собственных экспериментов с употреблением экстрактов конопли, содержащих высокий уровень активных веществ. После этого, факт эффективности цитрусовых в борьбе с конопляной интоксикацией, обнаружила писательница Мэри Уитон Калкинс, утверждавшая в 1871 году, что в Тунисе, местные жители используют лимон для ослабления побочных эффектов чрезмерного употребления гашиша.
Подобной свойство лимона и его экстрактов можно объяснить тем, что в соке растения содержится небольшое количество терпенов, модулирующих психоактивный эффект при употребления конопли. Возвращаясь к словам мисс Калкинс, следует заметить, что жители северной Африки, до сих пор пользуются лимонным соком, а также кожурой плодов растения, содержащих высокую концентрацию лимонена, для приготовления напитка, именуемого Agua Limón, применяемого для снятия эффектов конопляного опьянения.
Другим традиционным антидотом эффекту ТГК является растение Acorus calamus (изображение 3В), применяемым в традиции индийской Аюрведа медицины:
«Корень аира обыкновенного, является лучшим средством для снятия нежелательных побочных эффектов, при употреблении марихуаны.... При курении конопли с примесью щепотки перетёртого корня аира, психоактивный эффект конопли почти полностью нейтрализуется».
Данный факт подтверждается не только слухами и рассказами на просторах интернета, но и вполне реальными исследованиями, проведёнными в контролируемой среде согласно установкам протокола научного анализа. Эти работы показывают, что экстракт аира действительно снимает потерю кратковременной памяти, что является характерным эффектом ТГК интоксикации, а также улучшает концентрацию внимания у потребителей. С точки зрения фармакологии, это свойство аира объясняется наличием в его тканях Бета-асарона, вещества ингибитора ацетилхолинэстераза, обладающего 10% силы действия физостигмина. Любопытно отметить, что терпен А-пинен также выделяется учёными, в качестве потенциального ингибитора этого рецептора организма, несколько подтверждая гипотезу, утверждающую о наличии в самой конопле веществ, модулирующих эффект ТГК на организм человека. Исторические прецеденты также подтверждают эту фармакологическую функцию пинена.
В первом веке нашей эры, римский учёный Плиний Старший, написал о конопле следующие слова, в 24 томе его труда Естественная История.
«Геллотофиллисы (с латинского «листья радости», говорит о конопле) прорастают на землях Бактрии и по берегам реки Борисфен. При употребления растении в смеси с вином и миррой, на разум человека находят разные бесы и фантомы, что вызывает у того неконтролируемый смех, который можно прогнать только принятием смеси перца, мёда и сосновых орехов (изображение 3С), растворённой в пальмовом вине».
Из этих слов, загадкой для современных экспертов остаётся только рекомендация об употреблении пальмового вина, поскольку этиловый спирт не ослабляет состояние конопляной интоксикации. Как предполагают некоторые эксперты, во времена античности, вина хранились в глиняных горшках или в кожаных пузырях, в которые для их сохранения, добавлялась смола сосны или фисташкового дерева. Масла обоих растений имеет очень высокую концентрацию пинена, при этом фисташковое дерево также выделяет лимонен. В 13 веке, врач и учёный Аль-Укбари ибн Батта, также заметил, что сами фисташки имеют довольно высокую концентрацию пинена.
Также, крайне эффективным средством против конопляной передозировки является чёрный перец (изображение 3D), содержащий в себе большую дозу пинена, обеспечивающего потребителю чёткость и собранность мыслей, мирцена, имеющего седативный эффект, и кариофиллена, модулирующего эффект каннабиноидов и других терпенов.
Все перечисленные растения не были экспериментально подтверждены в качестве антидотов психоактивному действию конопли, хотя исторические данные, практические доказательства, а также догадки учёных, базирующиеся на известной информации о терпенах и фитоканнабиноидов, позволяют нам предполагать, что эти растения имеют приписанный им эффект.
Заключение и предложения о направлении дальнейшей исследовательской работы
Весь выше перечисленный материал, поддерживает концепцию целесообразного разведения и культивации растений конопли, имеющим определённый генотип, способствующий усиленному производству необходимых фитоканнабиноидов и терпенов в их тканях. Такие растения могут содержать смесь веществ, способных значительно усилить естественный терапевтический эффект ТГК и иных каннабиноидов. С точки зрения психофармакологии и дерматологии, экстракты подобных сортов конопли могут иметь очень широкое применение в современной медицине.
В сфере изучения терпенов конопли ещё имеется несколько «тёмных областей» одной из которых остаётся принцип устройства биосинтеза моно и сесквинтерпеноидов в тканях растения конопли. В отличии от некоторых других разновидностей растений, наука до сих пор не может точно сказать, как именно конопля синтезирует все эти соединения.
Помимо этого, не стоит забывать, что специфические комбинации различных активных соединений растения, равно как и применяемые в медицинской практике экстракты, ещё не достаточно изучены со стороны фармакологии. Также до конца не изучен механизм нацеливания терпенов конопли на определённые биохимические рецепторы организма, в частности те, что принадлежат центральной нервной системе организма, а также принцип их взаимодействия с ними. Возможным инструментом для изучения этого феномена, является введение в организм подопытных животных маркированных изотопов определённых веществ, с последующим отслеживанием их деятельности в организме, а также возможным вскрытием животного для углубленного изучения. На молекулярном уровне, следует изучать влияние терпенов на трансдукцию сигнала фитоканнабиноидов.
Помимо этого, науке следует обратить внимание на то, как именно влияют на работу лимбической и нервной системы организма терпены, прикрепляющиеся к рецепторам обоняния в носовой полости организма. Учитывая, что фарнезил фирофосфат является прекурсором нескольких сисквентерпеноидов, а также самым сильным из известных эндогенных раздражителей рецептора GPR92, эксперименты в симуляции, целью которых является соединение каннабиноидов и их терпенов со свободными GPCR рецепторами, могут принести довольно интересные открытия в будущем.
Новые зацепки в изучении механизма совместной работы терпенов и каннабиноидов, также может предоставить наблюдение за поведением подопытных животных, получивших инъекцию определённых экстрактов конопли. Как показали некоторые подобные работы, между некоторыми фитоканнабиноидами и терпенами может наблюдаться синергетическое действие, предающее экстракту антибактериальный эффект, при определённой концентрации веществ.
Наконец, для изучения работы конопляной синергии, можно прибегнуть к анализу с помощью магнитно резонансной томографии или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, с последующим дотошным опросом добровольцев об их ощущениях в ходе курса эксперимента. В данном тесте, участники, поделенные на отдельные группы, будут употреблять отдельные каннабиноиды или экстракты, содержащие смесь разных веществ и терпенов. Процесс потребления веществ можно будет осуществлять наиболее безопасными для организма методами, то есть, с помощью их испарения или нанесения на слизистые ткани ротовой полости. После этого, томографы смогут зафиксировать эффект конкретных экстрактов на нервную систему и головной мозг, в то время как персональные опросы помогут врачам оценить субъективное ощущение людей, после употребления определённой смеси веществ.
В том случае, если подобного рода испытания смогут дать позитивные результаты, интерес фармацевтической индустрии к производству лекарственных препаратов, на основе конопли, заметно возрастёт. На данный момент, селекционеры уже смогли вывести сорта конопли, способные производить смеси веществ, имеющие определённый фармакологический эффект, подходящий для терапии некоторых заболеваний. Подобные растения уже имеют уникальный химический состав, вроде 97% концентрации мирцена среди терпенов растения, или 77% концентрации лимонена. На данный момент уже существуют эксперты культиваторы, разводящие растения с целью получения конопли, имеющей высокую концентрацию тех или иных терпенов и фитоканнабиноидов, имеющих эффект в терапии таких недугов, как глубокая депрессия, тревожные расстройства, психологическая зависимость от наркотиков, слабоумие на почве Альцгеймера, а также ряда эпилептических и дерматологических заболеваний. Помимо этого, подобная синергия каннабиноидов и терпенов может иметь применение в качестве мощного антисептика и пестицида. Активные компоненты растения конопли могут обеспечить медицину многими эффективными и безопасными лекарствами. Дальнейшее изучение свойств этого универсального растения могут помочь нам лучше понять принцип действия его активных ингредиентов, возможно суля нам ещё множество замечательных терапевтических открытий.
Конопля и акне
В малых концентрациях, молекулы АЕА (анандамид) симулируют процесс синтеза липидов при себоцитах в сальных железах, при более крупных дозах вызывая апоптоз клеток, что позволяет полагать наличие связи между этим соединением и действием ЭКС.
Концентрация КБД в пределах 10–20 мюМ не влияет на базовый процесс синтеза липидов при SZ95 себоцитах, в свою очередь блокируя стимулирующий эффект со стороны АЕА (анандамид) и арахидоновой кислоты. Более крупные концентрации КБД (30–50 мюМ) вызывают процесс апоптоза себоцитов, стимулируемый присутствием соединений АЕА (анандамид).
Способность КБД стимулировать выделение Ca++ блокировалась рутением красным, веществом, исполняющим функцию ингибитора TRP рецепторов. Глушение РНА передаваемых сигналов TRPV1 и TRPV3 не смогла смягчить эффекты КБД. Тем не менее эксперименты помогли учёным выявить, судя по причинно следственным связям, истинную сферу работы рецептора TRPV4, ранее считавшегося регулятором осмотического давления в сосудах организма.
Учитывая способность КБД легко впитываться в организм через кожу, каннабиноиды можно помешать непосредственно на очаг акне, для стимуляции работы сальных желёз в участках кожи, затронутых болезнью.
Также стоит отметить, что терапевтический эффект на акне способны оказать и терпены, присутствующие в конопле. В ходе ряда экспериментов с применением двух цитрусовых масел с высокой концентрацией лимонена, выяснилось, что это соединение само по себе способно приостанавливать рост и размножение бактерий Propionibacterium acnes, являющихся возбудителем акне, при этом показывая большую эффективность (MIC 0.31 mL•mL-1), чем триклосан. Изолированное соединение линалола имело MIC равный 0.625 mL• mL-1.
В обоих случаях, соединения линалола прервали рост фактора некроза тканей, предполагая наличие за ними побочного противовоспалительного эффекта. Другие исследования подтверждают, что аналогичное влияние на акне имело применение экстрактов листвы эвкалипта.
Учитывая минимальную токсичность КБД и терпенов, что подтверждают выше перечисленные работы, мы можем приступить к разработке новых средств терапии акне с применением экстракта КБД, содержащего примеси некоторых терпенов. Использование подобного, многофункционального препарата сможет очень быстро стать заменителем куда менее надёжного и безопасного лекарства, изотретиноина.
Метициллинрезистентный золотистый стафилококк (MRSA)
В 2005 году, MRSA стала причиной 10% диагнозов септицемии в больницах США. В этом же году, от бактерии в стране погибло 18,650 человек, в разы превышая по показателю смертности СПИД\ВИЧ инфекцию. Как смогли установить учёные, КБД и КБГ имеют способность предотвращать развитие и рост количества этих бактерий ( при показателе MIC в 0.5–2 mg•mL-1).
Среди терпенов, наиболее эффективным средством для борьбы с MRSA стал пинен, содержащийся в экстракте Sideritis erythrantha. Помимо этого, соединение также смогло уничтожить и другие культуры бактерий, невосприимчивых к стандартным антибиотикам. По силе своего эффекта, пинен можно сравнить с ванкомицином, антибиотиком нового поколения.
Масло Salvia rosifolia, с 34.8% концентрацией пинена также оказалось крайне эффективным в борьбе с MRSA (MIC125 mg•mL-1).
Помимо этого, монотерпены имеют способность быстро просачиваться через кожу, что позволяет использовать их в связке с другими видами антибиотиков, для усиления их общего эффекта.
Учитывая, что КБГ может производиться в избытке в тканях некоторых разновидностей конопли, не способных производить ТГК, эти сорта можно легально можно будет использовать в качестве источника целебных экстрактов. Подобный вид растений конопли производит не только КБГ, но и большое количество пинена, что позволяет использовать масла в качестве мощного и безопасного антисептика.
Применение синергии в психофармакологии: терпены и фитоканнабиноиды в терапии депрессий, нервных расстройств, бессонницы, бредовых расстройств и психологической зависимости
Научный анализ возможности применения терпенов в психиатрии осложняется различными вопросами о методологии испытаний, проблемами субъективной изменчивости результатов и банальной нехваткой желания или возможности среди учёных, чтобы провести клинические испытания высокого уровня. Таким же образом обстоят дела и со стороны фитоканнабиноидов.
Довольно большой объём практических данных, предполагает, что эндоканнабиноидная система организма способна регулировать симптомы серьёзных депрессивных и нервных расстройств, а также синдромов ПТР, вызываемых определёнными психологическими раздражителями. Для предотвращения инцидентов с нежелательными побочными эффектами (чувство паранойи; психозы), эксперты предлагают использовать экстракты с высоким содержанием КБД, способным сгладить силу психоактивного эффекта других каннабиноидов.
Безусловно, такая широкая, отдельная тема, как применение конопли в психиатрии не будет рассматриваться в этой работе. Однако, с точки зрения проявления синергии каннабиноидов и терпенов, психиатрическая терапия представляет для нас интерес. Несмотря на то, что позитивное влияние ТГК на симптомы депрессии всё ещё не доказано, учёные и врачи вполне согласны, что экстракты с КБД и КБГ и терпенами имеют благотворный эффект на человеческую психику. Учитывая предыдущие опыты с цитрусовыми маслами, аромат которых оказывал благотворное влияние на депрессию, можно учитывать, что подобный экстракт будет иметь видимый эффект.
В ходе лабораторного эксперимента, группа мышей была введена в контакт с растворённым в воздухе экстрактом КБД и терпенов. В результате вдыхания вещества, у животных активировался нейрогенез в области системы обаняния. Это является довольно интригующим открытием, поскольку подобный механизм стимуляции нейропластичности характерен для депрессии. То есть, потенциально, каннабиноидные экстракты могут изменять процесс формирования нервных соединений у людей с психическими расстройствами. Аналогичным образом, экстракты могут помогать в терапии психологической зависимости. Теоретически, перед нами целая новая сфера применения каннабиноидов, основанная на их синергии с терпенами.
Поскольку КБД имеет огромное количество эффектов на активность 5-HT1A, можно предполагать, что экстракт, содержащий это вещество со сторонними терпенами, может использоваться в контроле нервного напряжения и стрессовых состояний. Данную гипотезу подтверждают результаты эксперимента, проведённого с добровольцами, введёнными в состояние тревоги.
Аналогичное успешное применение КБД экстрактов подтверждает другой эксперимент, изучавший влияние каннабиноидов и их антуража на поведение людей, диагностированных социофобией. Результаты опыта показали значительное статистическое улучшение здоровья среди пациентов, получивших экстракты, а не плацебо. Подобный эффект экстракта можно объяснить наличием в нём подавляющих чувство тревоги терпенов, вроде лимонена и линалола.
ТГК продемонстрировал свою эффективность в ходе одного клинического испытания, где он успешно смог облегчить симптомы делирия у 11 людей, страдающих болезнью Альцгеймера. Каннабиноид, сам по себе являющийся ингибитором ацетилхолинэстераза, также способен предотвращать накопление характерных для Альцгеймера вредоносных соединений, вроде амилоида B-пептида, в тканях головного мозга. Безусловно, к оказанный на участников испытания седативный и уменьшающий чувство тревоги эффект, можно значительно усилить, дополнив концентрацию ТГК долей КБД.
Другие исследования смогли подтвердить практическим путём, что смешанные в определённой пропорции масла КБД и ТГК, могут предотвратить проявление феномена потери кратковременной памяти в процессе употребления экстракта.
Некоторые учёные предполагают, что само соединение КБД является причиной уменьшения концентрации В-амилоидов в организме пациентов, страдающих от болезни Альцгеймера. Помимо этого, содержащиеся в смеси вместе каннабиноидами терпены, вроде лимонена, пинена и линалола, помогают успокоить пациентов и улучшить их тонус, что в общем идёт на благо терапии.
Также, занимающиеся изучением свойств конопли не прошли мимо её влияние на сон. В частности, медики хотят отметить, что благодаря седативному и обезболивающему эффекту, каннабиноиды позволяют тяжелобольным людям хорошо отдохнуть во сне. В отличии от снотворных препаратов, фитоканнабиноиды стимулируют естественную сонливость, позволяя потребителям насладиться очень крепким и долгим сном. Безусловно, в этом отношении каннабиноидам также помогают терпены, содержащиеся в употребляемом продукте. Наиболее полезными в достижении необходимого седативного и расслабленного эффекта при курении, в смесь следует добавить высокую концентрацию кариофиллена, линалола или мирцена.
Тема формирования зависимости от конопли является довольно неоднозначной темой для обсуждения. Некоторые медики заметили, что несколько капель экстракта, введённого в организм пероральным путём, значительно облегчают симптомы абстиненции от регулярного употребления каннабиноидов. Куда более любопытнее, с точки зрения медицины, является способность активных соединений конопли воздействовать на механизмы формирования иных видов физиологической и психологической зависимости, в частности, зарекомендовавшие себя, как крайне эффективное средство в борьбе с пристрастием к кокаину. Особенно в этом плане, выделяется КБД.
В ходе эксперимента на мышах, смесь КБД и ТГК в концентрации 4 мг•кг-1, смогла снять у животных привязанность к у потреблению кокаина и метамфетамина. При этом, применявшийся экстракт конопли, содержащий КБД, сам по себе не вызывал никаких психоактивных эффектов у подопытных. КБД, в концентрации 5 мг•кг-1•d-1, также смог подавить зависимость от героина у другой группы мышей, заметно ослабив модели поведения и стимулы, побуждавшие животных на поиск наркотика. Вещество оказалось крайне эффективным даже спустя 2 недели после временного прекращения его применения.
КБД имеет свойство обращать процесс химического взаимодействия молекул героина с AMPA и CB2 рецепторами, в области прилижащего ядра головного мозга человека. Авторы работы рекомендуют медицинскому сообществу серьёзно рассмотреть применение КБД в качестве средства терапии психологической тяги к героину, а также случаев возвращения к потреблению наркотика.
Другая недавняя и довольно любопытная работа, связанная с проблемой феномена зависимого поведения, сообщает о том, что люди, повредившие регион мозга, именуемый инсулой, не испытывают чувства психологической тяги к сигаретам. Вывод этой работы предполагает, что именно этот регион мозга может иметь прямую связь с механизмами нашего организма, обуславливающего зависимое поведение. Эту гипотезу подтверждает ряд других исследований, установивших, что инсула также регулирует зависимость от потребления спиртного, кокаина и героина.
В ходе другого исследования, группе добровольцев, была перорально введена 600 миллиграммовая доза КБД. Проведённое после употребления каннабиноидов процедура магнитно-резонансной томографии показала, что КБД уменьшает уровень активность в левой доле инсулы, при этом не вызывая какого либо характерного для конопли психоактивного или седативного эффекта. Подобным образом можно предполагать, что по своему воздействию, КБД может регулировать деятельность этой части мозга, контролируя проявление зависимого поведения.
Ещё одно исследование установило, что люди, употребляющие сорта конопли с повышенной концентрацией КБД, в ходе курения демонстрируют значительно меньший интерес к раздражителям, характерным для определённых форм зависимого поведения. Авторы этой работы считают, что КБД модулирует факторы, подкрепляющие зависимое поведение по отношению к психоактивным субстанциям, в том числе и спиртного, при этом вещество выполняет эту функцию крайне эффективно, как на пациентах только начавших курс терапии, так и среди людей повторно начавших потребление наркотиков. На этот счёт, одно исследование также отмечает, что КБД помогло нескольким людям избавиться от психологической зависимости, связанной с потреблением психоактивной марихуаны.
В подобных случаях применения КБД, терпены также играют важную, дополняющую эффект каннабиноидов, роль. В ходе клинического испытания, посвящённого изучению эффективности терпенов в терапии зависимого поведения, группа из 48 хронических курильщиков вдохнула ароматический экстракт масел чёрного перца. Контрольная группа добровольцев получила мятное плацебо, со вкусом ментола. В итоге было установлено, что контакт с частицами перца в воздухе значительно смог уменьшить среди участников опыта желание курить, путём раздражения стенок бронхов. По сути, вещество смогло симулировать эффект курения, в полном отсутствии табака, никотина и акта курения. Несмотря на то, что авторы исследования приписывают этот феномен психологическим факторам среди участников, а не фармакологическому воздействию активных веществ. Учитывая перечень терпенов, содержащихся в перце, следует полагать, что эффект на желание употреблять табак могли иметь соединения терпенов, в частности: мирцен, оказывающий седативный эффект; пинен, помогающий сосредоточению внимания и умственной активности; и конечно же кариофиллен, способный через эндоканнабиноидные рецепторы действовать на центр мозга, регулирующий зависимое поведение.
Рецепторы СВ2, модулирующие работу механизма формирования зависимого поведения, представляют собой допаминные нейтроны в вентральной области покрышки и в секции прилежащего ядра головного мозга. Эксперимент на мышах, в ходе которого подопытным животным были введены микро инъекции JWH144, с целью активации СВ2 рецептора, показал, что раздражение эндоканнабиноидных рецепторов останавливает процесс выработки допамина в нейронах, что помогло значительно уменьшить уровень потребления кокаина среди животных. Кариофиллен, будучи очень сильным, селективным раздражителем СВ2 рецепторов, вполне вероятно может иметь аналогичный эффект на поведение организма, будучи при этом совершенно нетоксичным, безопасным веществом. Совместное действие кариофиллена с КБД может значительно усилить эффективность обеих групп веществ, при их использовании в терапии зависимости.
Приручение ТГК: вещества в антураже каннабиноидов, противодействующие интоксикации
Многие научные источники признают ограниченный терапевтический потенциал за чистым ТГК, применяемым в форме инъекций, или экстрактов, употребляемых перорально или назально. Особенно ярко целебный эффект соединения проявляется в организме людей, не знакомых с потреблением каннабиноидов. В случае передозировки ТГК или продуктами, содержащими его в высокой концентрации, проявляется в форме панической реакции и токсического психоза, который проходит самостоятельно. Вместо применения фармацевтических успокоительных, терапевтам столкнувшимся с передозировкой каннабиноидами советуется просто успокоить пациента разговором в понимающем тоне. Психоактивное воздействие ТГК модулируется соединением КБД, способным смягчать последствия возможной передозировки, в частности, уже перечисленные панические эпизоды. В этом случае, нас крайне интересует вопрос, могут ли иные каннабиноидные соединения и терпены смягчать психоактивные эффекты, вызываемые употреблением крупных доз ТГК? Найти на него ответ нам поможет изучение истории применения конопли в медицине.
Аль-Рази, персидский мудрец и учёный 10 века н.э. описал терапевтическое применение конопли в своём труде Manafi al-agdhiya wa-daf madarri-ha, где он указывает, что для снятия негативных эффектов употребления большого количества семян растения или гашиша, человеку следует пить много холодной воды, а также есть кислые фрукты. Подобную мудрость о предотвращении передозировки коноплёй фиксируют последующие медицинские справочники Ближнего Востока, в том числе авторы Ибн Сина и Ибн аль-Байтар. С индийской разновидностью конопли, известной своим психоактивным воздействием при употреблении, европейцы познакомились только в 1843 году, когда Уильям О' Шонасси привёз растение в Британию.
В дальнейшем, другой врач с Британских островов, Роберт Кристиансон, обнаружил, что эффективным средством от симптомов интоксикации, вызванной чрезмерным потреблением конопли, является простой лимон что было продемонстрировано самим доктором, в ходе персональных экспериментов:
«На следующее утро, я проснулся со здоровым аппетитом. Несмотря на ощутимую вялость в теле, а также ощущение замедления хода времени и некоторых проблем с памятью, я не почувствовал на себе каких либо иных эффектов от употребления растения конопли. Эти остаточные симптомы полностью прошли к 2 часам дня, сразу спустя несколько минут после употребления стакана свежего лимонада».
Известные деятели литературы по обоим берегам Атлантики, на протяжении всего 19 века продолжали подтверждать эффективность цитрусовых, в качестве антидота от нежелательных эффектов марихуаны. Например, Бэйярд Тэйлор, написал о подобном свойстве лимона в 1855 году, после его визита в Сирию. Американский журналист Фитц Хью Ладлоу, подтвердил эффективность лимонного сока в 1857 году, в ходе своих собственных экспериментов с употреблением экстрактов конопли, содержащих высокий уровень активных веществ. После этого, факт эффективности цитрусовых в борьбе с конопляной интоксикацией, обнаружила писательница Мэри Уитон Калкинс, утверждавшая в 1871 году, что в Тунисе, местные жители используют лимон для ослабления побочных эффектов чрезмерного употребления гашиша.
Подобной свойство лимона и его экстрактов можно объяснить тем, что в соке растения содержится небольшое количество терпенов, модулирующих психоактивный эффект при употребления конопли. Возвращаясь к словам мисс Калкинс, следует заметить, что жители северной Африки, до сих пор пользуются лимонным соком, а также кожурой плодов растения, содержащих высокую концентрацию лимонена, для приготовления напитка, именуемого Agua Limón, применяемого для снятия эффектов конопляного опьянения.
Другим традиционным антидотом эффекту ТГК является растение Acorus calamus (изображение 3В), применяемым в традиции индийской Аюрведа медицины:
«Корень аира обыкновенного, является лучшим средством для снятия нежелательных побочных эффектов, при употреблении марихуаны.... При курении конопли с примесью щепотки перетёртого корня аира, психоактивный эффект конопли почти полностью нейтрализуется».
Данный факт подтверждается не только слухами и рассказами на просторах интернета, но и вполне реальными исследованиями, проведёнными в контролируемой среде согласно установкам протокола научного анализа. Эти работы показывают, что экстракт аира действительно снимает потерю кратковременной памяти, что является характерным эффектом ТГК интоксикации, а также улучшает концентрацию внимания у потребителей. С точки зрения фармакологии, это свойство аира объясняется наличием в его тканях Бета-асарона, вещества ингибитора ацетилхолинэстераза, обладающего 10% силы действия физостигмина. Любопытно отметить, что терпен А-пинен также выделяется учёными, в качестве потенциального ингибитора этого рецептора организма, несколько подтверждая гипотезу, утверждающую о наличии в самой конопле веществ, модулирующих эффект ТГК на организм человека. Исторические прецеденты также подтверждают эту фармакологическую функцию пинена.
В первом веке нашей эры, римский учёный Плиний Старший, написал о конопле следующие слова, в 24 томе его труда Естественная История.
«Геллотофиллисы (с латинского «листья радости», говорит о конопле) прорастают на землях Бактрии и по берегам реки Борисфен. При употребления растении в смеси с вином и миррой, на разум человека находят разные бесы и фантомы, что вызывает у того неконтролируемый смех, который можно прогнать только принятием смеси перца, мёда и сосновых орехов (изображение 3С), растворённой в пальмовом вине».
Из этих слов, загадкой для современных экспертов остаётся только рекомендация об употреблении пальмового вина, поскольку этиловый спирт не ослабляет состояние конопляной интоксикации. Как предполагают некоторые эксперты, во времена античности, вина хранились в глиняных горшках или в кожаных пузырях, в которые для их сохранения, добавлялась смола сосны или фисташкового дерева. Масла обоих растений имеет очень высокую концентрацию пинена, при этом фисташковое дерево также выделяет лимонен. В 13 веке, врач и учёный Аль-Укбари ибн Батта, также заметил, что сами фисташки имеют довольно высокую концентрацию пинена.
Также, крайне эффективным средством против конопляной передозировки является чёрный перец (изображение 3D), содержащий в себе большую дозу пинена, обеспечивающего потребителю чёткость и собранность мыслей, мирцена, имеющего седативный эффект, и кариофиллена, модулирующего эффект каннабиноидов и других терпенов.
Все перечисленные растения не были экспериментально подтверждены в качестве антидотов психоактивному действию конопли, хотя исторические данные, практические доказательства, а также догадки учёных, базирующиеся на известной информации о терпенах и фитоканнабиноидов, позволяют нам предполагать, что эти растения имеют приписанный им эффект.
Заключение и предложения о направлении дальнейшей исследовательской работы
Весь выше перечисленный материал, поддерживает концепцию целесообразного разведения и культивации растений конопли, имеющим определённый генотип, способствующий усиленному производству необходимых фитоканнабиноидов и терпенов в их тканях. Такие растения могут содержать смесь веществ, способных значительно усилить естественный терапевтический эффект ТГК и иных каннабиноидов. С точки зрения психофармакологии и дерматологии, экстракты подобных сортов конопли могут иметь очень широкое применение в современной медицине.
В сфере изучения терпенов конопли ещё имеется несколько «тёмных областей» одной из которых остаётся принцип устройства биосинтеза моно и сесквинтерпеноидов в тканях растения конопли. В отличии от некоторых других разновидностей растений, наука до сих пор не может точно сказать, как именно конопля синтезирует все эти соединения.
Помимо этого, не стоит забывать, что специфические комбинации различных активных соединений растения, равно как и применяемые в медицинской практике экстракты, ещё не достаточно изучены со стороны фармакологии. Также до конца не изучен механизм нацеливания терпенов конопли на определённые биохимические рецепторы организма, в частности те, что принадлежат центральной нервной системе организма, а также принцип их взаимодействия с ними. Возможным инструментом для изучения этого феномена, является введение в организм подопытных животных маркированных изотопов определённых веществ, с последующим отслеживанием их деятельности в организме, а также возможным вскрытием животного для углубленного изучения. На молекулярном уровне, следует изучать влияние терпенов на трансдукцию сигнала фитоканнабиноидов.
Помимо этого, науке следует обратить внимание на то, как именно влияют на работу лимбической и нервной системы организма терпены, прикрепляющиеся к рецепторам обоняния в носовой полости организма. Учитывая, что фарнезил фирофосфат является прекурсором нескольких сисквентерпеноидов, а также самым сильным из известных эндогенных раздражителей рецептора GPR92, эксперименты в симуляции, целью которых является соединение каннабиноидов и их терпенов со свободными GPCR рецепторами, могут принести довольно интересные открытия в будущем.
Новые зацепки в изучении механизма совместной работы терпенов и каннабиноидов, также может предоставить наблюдение за поведением подопытных животных, получивших инъекцию определённых экстрактов конопли. Как показали некоторые подобные работы, между некоторыми фитоканнабиноидами и терпенами может наблюдаться синергетическое действие, предающее экстракту антибактериальный эффект, при определённой концентрации веществ.
Наконец, для изучения работы конопляной синергии, можно прибегнуть к анализу с помощью магнитно резонансной томографии или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, с последующим дотошным опросом добровольцев об их ощущениях в ходе курса эксперимента. В данном тесте, участники, поделенные на отдельные группы, будут употреблять отдельные каннабиноиды или экстракты, содержащие смесь разных веществ и терпенов. Процесс потребления веществ можно будет осуществлять наиболее безопасными для организма методами, то есть, с помощью их испарения или нанесения на слизистые ткани ротовой полости. После этого, томографы смогут зафиксировать эффект конкретных экстрактов на нервную систему и головной мозг, в то время как персональные опросы помогут врачам оценить субъективное ощущение людей, после употребления определённой смеси веществ.
В том случае, если подобного рода испытания смогут дать позитивные результаты, интерес фармацевтической индустрии к производству лекарственных препаратов, на основе конопли, заметно возрастёт. На данный момент, селекционеры уже смогли вывести сорта конопли, способные производить смеси веществ, имеющие определённый фармакологический эффект, подходящий для терапии некоторых заболеваний. Подобные растения уже имеют уникальный химический состав, вроде 97% концентрации мирцена среди терпенов растения, или 77% концентрации лимонена. На данный момент уже существуют эксперты культиваторы, разводящие растения с целью получения конопли, имеющей высокую концентрацию тех или иных терпенов и фитоканнабиноидов, имеющих эффект в терапии таких недугов, как глубокая депрессия, тревожные расстройства, психологическая зависимость от наркотиков, слабоумие на почве Альцгеймера, а также ряда эпилептических и дерматологических заболеваний. Помимо этого, подобная синергия каннабиноидов и терпенов может иметь применение в качестве мощного антисептика и пестицида. Активные компоненты растения конопли могут обеспечить медицину многими эффективными и безопасными лекарствами. Дальнейшее изучение свойств этого универсального растения могут помочь нам лучше понять принцип действия его активных ингредиентов, возможно суля нам ещё множество замечательных терапевтических открытий.